Läkemedelsindustri

Läkemedelsupptäckt och utveckling

Läkemedelsutvecklingsprocess

En mängd olika metoder används för att identifiera kemiska föreningar som kan utvecklas och marknadsföras. Det nuvarande tillståndet för kemisk och biologisk vetenskap som krävs för läkemedelsutveckling dikterar att 5 000–10 000 kemiska föreningar måste genomgå laboratoriescreening för varje nytt läkemedel som är godkänt för användning hos människor. Av de 5 000–10 000 föreningar som screenas kommer cirka 250 att delta i prekliniska tester och 5 kommer att delta i kliniska tester. Den övergripande processen från upptäckt till marknadsföring av ett läkemedel kan ta 10 till 15 år. Detta avsnitt beskriver några av de processer som används av branschen för att upptäcka och utveckla nya läkemedel. Flödesschemat ger en övergripande sammanfattning av denna utvecklingsprocess.

Forskning och upptäckt

Läkemedel tillverkas som ett resultat av aktiviteter som utförs av en komplex mängd offentliga och privata organisationer som bedriver utveckling och tillverkning av läkemedel. Som en del av denna process utför forskare vid många offentligt finansierade institutioner grundläggande forskning inom ämnen som kemi, biokemi, fysiologi, mikrobiologi och farmakologi. Grundforskning riktar sig nästan alltid till att utveckla ny förståelse för naturliga ämnen eller fysiologiska processer snarare än att riktas specifikt mot utveckling av en produkt eller uppfinning. Detta gör det möjligt för forskare vid offentliga institutioner och i den privata industrin att tillämpa ny kunskap för utvecklingen av nya produkter. De första stegen i denna process genomförs till stor del av grundforskare och läkare som arbetar i en mängd forskningsinstitutioner och universitet. Resultaten av deras studier publiceras i vetenskapliga och medicinska tidskrifter. Dessa resultat underlättar identifiering av potentiella nya mål för läkemedelsupptäckt. Målen kan vara en läkemedelsreceptor, ett enzym, en biologisk transportprocess eller någon annan process involverad i kroppens metabolism. När ett mål har identifierats utförs eller styrs huvuddelen av det återstående arbetet med att upptäcka och utveckla ett läkemedel av läkemedelsföretag.

Bidrag av vetenskaplig kunskap till läkemedelsupptäckt

Två klasser av antihypertensiva läkemedel fungerar som ett exempel på hur förbättrad biokemisk och fysiologisk kunskap om ett kroppssystem bidrog till läkemedelsutvecklingen. Hypertoni (högt blodtryck) är en viktig riskfaktor för utveckling av hjärt-kärlsjukdomar. Ett viktigt sätt att förebygga hjärt-kärlsjukdomar är att kontrollera högt blodtryck. Ett av de fysiologiska systemen som är involverade i blodtryckskontroll är renin-angiotensinsystemet. Renin är ett enzym som produceras i njurarna. Det verkar på ett blodprotein för att producera angiotensin. Detaljerna om biokemi och fysiologi för detta system har utarbetats av biomedicinska forskare som arbetar på sjukhus, universitet och myndigheter i forskningslaboratorier runt om i världen. Två viktiga steg i produktionen av den fysiologiska effekten av renin-angiotensinsystemet är omvandlingen av inaktivt angiotensin I till aktivt angiotensin II med angiotensin-omvandlande enzym (ACE) och interaktionen av angiotensin II med dess fysiologiska receptorer, inklusive AT1-receptorer. Angiotensin II interagerar med AT1-receptorer för att höja blodtrycket. Kunskap om biokemi och fysiologi i detta system antydde för forskare att nya läkemedel kunde utvecklas för att sänka onormalt högt blodtryck.

Ett läkemedel som hämmar ACE skulle minska bildningen av angiotensin II. Minskande bildning av angiotensin II skulle i sin tur leda till minskad aktivering av AT1-receptorer. Således antogs att läkemedel som hämmar ACE skulle sänka blodtrycket. Detta antagande visade sig vara korrekt, och en klass antihypertensiva läkemedel som kallas ACE-hämmare utvecklades. På samma sätt antogs att läkemedel som kunde blockera AT1-receptorer skulle ge antihypertensiva effekter när väl AT1-receptorerna i underhåll av blodtryck förstås. Återigen visade sig detta antagande vara korrekt, och en andra klass av antihypertensiva läkemedel, AT1-receptorantagonisterna, utvecklades. Agonister är läkemedel eller naturligt förekommande ämnen som aktiverar fysiologiska receptorer, medan antagonister är läkemedel som blockerar dessa receptorer. I detta fall är angiotensin II en agonist vid AT1-receptorer, och de antihypertensiva AT1-läkemedlen är antagonister. Antihypertensiva illustrerar värdet av att upptäcka nya läkemedelsmål som är användbara för storskaliga screeningtester för att identifiera blykemikalier för läkemedelsutveckling.

Läkemedelsscreening

Källor till föreningar

Screening av kemiska föreningar för potentiella farmakologiska effekter är en mycket viktig process för läkemedelsupptäckt och utveckling. Praktiskt taget alla kemiska och farmaceutiska företag i världen har ett bibliotek med kemiska föreningar som har syntetiserats under många decennier. Historiskt sett har många olika kemikalier härrört från naturliga produkter som växter, djur och mikroorganismer. Många fler kemiska föreningar finns tillgängliga från universitetskemister. Dessutom har automatiserade, högeffektiva, kombinatoriska kemi-metoder lagt till hundratusentals nya föreningar. Huruvida någon av dessa miljoner föreningar har de egenskaper som gör att de kan bli läkemedel återstår att upptäcka genom snabb, högeffektiv läkemedelsscreening.

Bly kemisk identifiering

Det tog Paul Ehrlich år att screena 606 kemikalier som resulterade i utvecklingen av arsfenamin som den första effektiva läkemedelsbehandlingen mot syfilis. Från ungefär tidpunkten för Ehrlichs framgång (1910) till senare hälften av 1900-talet förlitade sig de flesta screeningtester för potentiella nya läkemedel nästan uteslutande på skärmar hos hela djur som råttor och möss. Ehrlich screenade sina föreningar i möss med syfilis, och hans procedurer visade sig vara mycket effektivare än de som hans samtida. Sedan den senare delen av 1900-talet har automatiserade in vitro-screeningstekniker gjort det möjligt att screena tiotusentals kemiska föreningar för effektivitet på en enda dag. I in vitro-skärmar med stor kapacitet blandas enskilda kemikalier med läkemedelsmål i små provrörliknande brunnar av mikrotiterplattor, och önskvärda interaktioner mellan kemikalierna med läkemedelsmålen identifieras med en mängd kemiska tekniker. Läkemedelsmålen i skärmarna kan vara cellfria (enzym, läkemedelsreceptor, biologisk transportör eller jonkanal) eller de kan innehålla odlade bakterier, jästar eller däggdjursceller. Kemikalier som interagerar med läkemedelsmål på önskvärt sätt blir kända som bly och underkastas ytterligare utvecklingstester. Ytterligare kemikalier med något förändrade strukturer kan syntetiseras om blyföreningen inte verkar vara idealisk. När en blykemikalie har identifierats kommer den att genomgå flera års djurstudier i farmakologi och toxikologi för att förutsäga framtida människors säkerhet och effekt.

Blyföreningar från naturliga produkter

Ett annat mycket viktigt sätt att hitta nya läkemedel är att isolera kemikalier från naturliga produkter. Digitalis, efedrin, atropin, kinin, colchicine och kokain renades från växter. Sköldkörtelhormon, kortisol och insulin isolerades ursprungligen från djur, medan penicillin och andra antibiotika härstammade från mikrober. I många fall användes växtbaserade produkter i hundratals eller tusentals år av ursprungsbefolkningar från hela världen före deras ”upptäckt” av forskare från industrialiserade länder. I de flesta fall lärde dessa ursprungsbefolkningar vilka växter som hade medicinskt värde på samma sätt som de fick veta vilka växter som var säkra att äta - försök och misstag. Etnofarmakologi är en gren av medicinsk vetenskap där läkemedlen som används av isolerade eller primitiva människor undersöks med modern vetenskaplig teknik. I vissa fall isoleras kemikalier med önskvärda farmakologiska egenskaper och blir så småningom läkemedel med egenskaper som kan kännas igen i den naturliga produkten. I andra fall identifieras kemikalier med unika eller ovanliga kemiska strukturer i den naturliga produkten. Dessa nya kemiska strukturer utsätts sedan för läkemedelsskärmar för att bestämma om de har potentiellt farmakologiskt eller medicinskt värde. Det finns många fall där sådana kemiska strukturer och deras syntetiska analoger utvecklas som läkemedel med användningar till skillnad från den naturliga produktens. En sådan förening är det viktiga anticancerläkemedels taxolet, som isolerades från Stillahavsområdet (Taxus brevifolia).