Talidomid medicinsk förening

Thalidomide, förening i medicinen som ursprungligen användes som ett lugnande medel och ett antemetikum tills upptäckten att det orsakade allvarliga fosterbildningar. Thalidomide utvecklades i Västtyskland i mitten av 1950-talet och visade sig orsaka dåsighet och sömn. Läkemedlet tycktes vara ovanligt säkert, med få biverkningar och liten eller ingen toxicitet även i höga doser. Ytterligare tester visade att talidomid var särskilt väl lämpad för att lindra illamående och andra symtom associerade med morgonsjukdom hos gravida kvinnor. Läkemedlets potentiellt skadliga effekter på fostret hos vissa däggdjur kändes inte under testningen.

Teratogena effekter

Thalidomide gick ut på marknaden som en behandling av morgonsjukdom i mer än 40 länder från och med 1958. Det visade sig snart ha teratogena effekter - vilket gav allvarliga missbildningar hos spädbarn födda av mödrar som hade tagit läkemedlet under tidig graviditet. Dessa inkluderade phocomelia ("tätningslemmar", i vilka de långa benen i armar och ben inte utvecklas) och andra deformiteter såsom frånvaro eller missbildande av det yttre örat, fusionsdefekter i ögat och frånvaro av de normala öppningarna i mag-tarmkanalen. Foster är känsliga för läkemedlets effekter endast under perioden 27 till 40 dagar efter befruktningen, men läkemedlet orsakade ändå deformiteter hos uppskattningsvis 5 000 till 10 000 spädbarn. När dessa effekter blev kända togs thalidomid av marknaden 1961–62. I USA hade Food and Drug Administration (FDA) varit långsamma med att godkänna talidomid, så det distribuerades aldrig för kliniskt bruk där.

Under många år var den mekanism som talidomid orsakade födelsedefekter hos människor inte helt förstås. I slutet av 1950-talet misstänkte lite läkare och farmakologer att talidomid kunde orsaka deformationer hos ett foster. Frågan komplicerades också av det faktum att talidomid endast är skadligt under specifika tider i människans fosterutveckling. Under 1990-talet upptäckte forskare att talidomid var en potent hämmare av angiogenes (bildning av blodkärl). I början av 2000-talet visade forskare som undersökte effekterna av talidomid på lemmas utveckling i kycklingembryon att läkemedlets hämning av angiogenes bidrog till missbildningen av lemmarna under fostrets utveckling. De fann också att exponering av embryona för talidomid resulterade i tillfällig hämning av kärlutveckling i vissa vävnader i den utvecklande kycklingen men orsakade en permanent förlust av kärl i andra vävnader. Huruvida embryona dog eller överlevde med lemdefekter berodde främst på tidpunkten för exponering av läkemedel. Vävnadsselektiviteten och tidpunkten för läkemedelsadministration misstänktes vara de underliggande faktorerna som driver variationen och omfattningen av missbildningar som observerades hos människor födda med talidomidrelaterade lemdefekter i slutet av 1950-talet och början av 1960-talet.

Talidomid binder till ett protein som kallas cereblon, vilket normalt är aktivt under embryonutveckling. Även om cereblons exakta roll i utvecklingen inte är väl förstått, har forskning visat att dess bindning till talidomid resulterar i avvikelser i fin- och lemmutvecklingen i zebrafisk respektive kycklingembryon. Det är oklart om läkemedlets hämmande verkan på angiogenes och dess bindning till cereblon fungerar tillsammans för att producera lemdefekter.